Annual Meeting of Japanese Society of Pediatric Cardiology and Cardiac Surgery

【背景と目的】
ダウン症候群 (DS)は先天性心疾患や肺動脈性高血圧症 (PAH)の合併が多いことが知られている。DSにおけるPAH発症には、呼吸器合併症による低換気を含めた様々な病態が関与しており、血管内皮細胞の機能不全も一因と考えられている。我々はこれまで、DS患者由来iPS細胞を用いた研究により、21番染色体上のDYRK1A遺伝子の発現上昇がEGR1経路を活性化し、肺血管内皮細胞障害を引き起こすことで、DSにおけるPAH発症に関連していることを報告した。本研究の目的は、DSモデルマウスを用いて、これまでのin vitro研究の結果をin vivoへと発展させ、EGR1経路の調節によってDS関連PAHの治療法を確立することである。
【方法】
Ts1Cje マウスは、DYRK1A を含むマウス16番染色体の部分トリソミーマウスである。Ts1Cje マウスにSU5416を腹腔内投与し、3週間10%酸素下での飼育後に1週間通常大気下で飼育した。PAHの評価として、右室圧/左室圧の測定、右室/左室重量の測定、Elastica Van Gieson (EVG)染色や免疫染色による肺動脈の組織学的所見を用いて評価した。統計解析はRを用いた。P＜0.05を統計学的有意差有りとした。
【結果】
負荷を行ったTs1Cjeマウス(Ts+)の右室圧/左室圧比は0.53±0.057、負荷を行った同腹野生型マウス(WT+) 0.31±0.011、負荷を行っていないTs1Cjeマウス(Ts-) 0.27±0.023とTs+群で有意に上昇した。右室/左室重量比はTs+群、WT+群、Ts-群で有意な差はなかった。肺動脈の肥厚血管数はTs+群 8.8±1.3、WT+群 5.5±1.1とTs+群で有意に増加、免疫染色でのEGR1陽性血管数もTs+群 47.8±6.0、WT+群 7.2±3.2とTs+群で有意に増加していた。
【結論】
Ts1CjeマウスはWTマウスよりPAHを来たしやすく、肺動脈リモデリングも進行していた。iPS細胞研究で同定されたEGR1経路は、DSマウスモデルにおいても亢進しており、今後、EGR1経路を調節する候補薬を用いて、PAHに対する治療効果を評価する予定である。