Presentation Information
[P3-1]Mosaic Pathogenic Variant in MSH2 Drives MSH2-Deficient Colorectal Cancer
*Haruki Sada1,2 (1. Department of Surgery, NHO Kure medical center)
【背景】大腸癌におけるミスマッチ修復（MMR）タンパクの発現消失は、MLH1プロモーターのメチル化によるものを除き、リンチ症候群を示唆する。リンチ症候群の確定診断には末梢血を用いた遺伝学的検査が行われるが、病的バリアントが同定されない症例も一定数存在し、体細胞モザイクバリアントの関与が報告されている。
【症例】49歳男性。横行結腸癌に対して手術を施行した。病理所見では、漿膜下層まで浸潤する粘液成分およびmedullary-like所見を伴う中分化腺癌であった。免疫染色ではMLH1およびPMS2は保持され、MSH2およびMSH6の発現消失を認め、MSH2機能喪失によるMMR欠損が示唆された。リンチ症候群が疑われ、遺伝カウンセリング後に末梢血DNAを用いてUMIを用いたlong-PCRベースのターゲット超高深度シークエンス （x4000）を施行した。その結果、MSH2にc.1528C>T（p.Gln510*）の病的バリアントをVAF 3.9%を検出し、nested PCR-RFLP法により確認した。両親の血液には同バリアントを認めず、postzygotic originが示唆された。
【考察】本症例はMSH2モザイクバリアントによるMMR欠損大腸癌と考えられた。バリアントは始原生殖細胞分化前後に生じた可能性があり、生殖細胞系列への関与は否定できない。通常の遺伝学的検査では低頻度バリアントの検出が困難な場合があり、リンチ症候群が疑われる症例においては体細胞モザイクバリアントの存在を考慮する必要がある。
【結論】リンチ症候群が疑われるにもかかわらずサンガー法による遺伝学的検査で生殖細胞系列病的バリアントが同定されない症例では、高感度シークエンスによるモザイク変異の検索が有用である。MMR遺伝子におけるモザイクバリアントの報告は稀であるが、本症例のように生殖細胞系列への関与が否定できない場合、次世代への伝播リスクも考慮し、厳格なサーベイランスが必要である。
【症例】49歳男性。横行結腸癌に対して手術を施行した。病理所見では、漿膜下層まで浸潤する粘液成分およびmedullary-like所見を伴う中分化腺癌であった。免疫染色ではMLH1およびPMS2は保持され、MSH2およびMSH6の発現消失を認め、MSH2機能喪失によるMMR欠損が示唆された。リンチ症候群が疑われ、遺伝カウンセリング後に末梢血DNAを用いてUMIを用いたlong-PCRベースのターゲット超高深度シークエンス （x4000）を施行した。その結果、MSH2にc.1528C>T（p.Gln510*）の病的バリアントをVAF 3.9%を検出し、nested PCR-RFLP法により確認した。両親の血液には同バリアントを認めず、postzygotic originが示唆された。
【考察】本症例はMSH2モザイクバリアントによるMMR欠損大腸癌と考えられた。バリアントは始原生殖細胞分化前後に生じた可能性があり、生殖細胞系列への関与は否定できない。通常の遺伝学的検査では低頻度バリアントの検出が困難な場合があり、リンチ症候群が疑われる症例においては体細胞モザイクバリアントの存在を考慮する必要がある。
【結論】リンチ症候群が疑われるにもかかわらずサンガー法による遺伝学的検査で生殖細胞系列病的バリアントが同定されない症例では、高感度シークエンスによるモザイク変異の検索が有用である。MMR遺伝子におけるモザイクバリアントの報告は稀であるが、本症例のように生殖細胞系列への関与が否定できない場合、次世代への伝播リスクも考慮し、厳格なサーベイランスが必要である。