Presentation Information
[SY1-9]Field Aging in Normal Mucosa and the EOCRC-Specific Tumor Methylation Signature: An Integrated In Silico Analysis Using GSE132804 and TCGA-COAD
*Takeshi Nagasaka1 (1. Department of Advanced Oncology, Kawasaki Medical School)
【目的】大腸癌（CRC）発生の背景として、正常粘膜におけるエピジェネティックな加齢（Field Aging）が注目されている。一方、若年発症大腸癌（EOCRC）が通常発症型（LOCRC）と異なるエピジェネティックな基盤を持つかは未解明である。本研究は、公開データセットを統合し、正常粘膜のField Agingと、EOCRC特異的な腫瘍メチル化シグネチャーの双方を検証した。
【方法】2段階のin silico解析を実施。Step 1では、GSE132804（正常大腸粘膜, n=128）を用い、対象を大腸腫瘍の既往歴別にLow/Medium/Highリスクに分類し、Horvath時計（25 CpG）に基づくΔEpiAge（加齢の進行度）を算出。Step 2ではTCGA-COADを用い、同一患者の腫瘍・正常部ペア（Step 2a, n=38）およびLynch症候群を除外したEOCRC（50歳以下, n=43）と非MSI-H LOCRC（60歳以上, n=194）の腫瘍間比較（Step 2b）を実施。Step 2bでは、腫瘍化に伴うメチル化時計の破綻指標として再定義した「Epigenetic Clock Disruption Index（ECDI）」の評価に加え、差異メチル化部位（DMP）の網羅的解析、およびLINE-1メチル化評価を行った。
【結果】Step 1において、CRC既往のあるHighリスク正常粘膜は、非癌ベースラインに対し+7.34年の有意なΔEpiAgeの進行を示し、リスクに応じた段階的な加齢（Field Aging）を認めた（Trend p=0.0018）。Step 2aにおいて、腫瘍組織は自己の正常な粘膜に対しECDIが−6.18年であり、癌特異的なメチル化の再構築を示した（p<0.0001）。Step 2bにおいて、EOCRC腫瘍はLOCRCに対し、ECDIが−29.2年と著明な時計破綻を示した（p<0.0001）。さらに、DMP解析からAACSやADAMTSL2などの遺伝子領域でEOCRCに特異的なメチル化変動（p<0.001）を認めたが、LINE-1の包括的メチル化レベルに両群で有意差はなかった（p=0.962）。
【結語】CRCのエピジェネティクスは、(1) 正常粘膜における加齢（Field Aging）、(2) 癌化に伴うメチル化の再構築、(3) EOCRCで著明に増幅されるメチル化破綻（ECDIの大幅な低下）、という独立した「3コンポーネントモデル」として理解される。EOCRCはLOCRCの単なる若年発症ではなく、独自のエピジェネティックな再構築を伴う疾患単位であることが示唆された。
【方法】2段階のin silico解析を実施。Step 1では、GSE132804（正常大腸粘膜, n=128）を用い、対象を大腸腫瘍の既往歴別にLow/Medium/Highリスクに分類し、Horvath時計（25 CpG）に基づくΔEpiAge（加齢の進行度）を算出。Step 2ではTCGA-COADを用い、同一患者の腫瘍・正常部ペア（Step 2a, n=38）およびLynch症候群を除外したEOCRC（50歳以下, n=43）と非MSI-H LOCRC（60歳以上, n=194）の腫瘍間比較（Step 2b）を実施。Step 2bでは、腫瘍化に伴うメチル化時計の破綻指標として再定義した「Epigenetic Clock Disruption Index（ECDI）」の評価に加え、差異メチル化部位（DMP）の網羅的解析、およびLINE-1メチル化評価を行った。
【結果】Step 1において、CRC既往のあるHighリスク正常粘膜は、非癌ベースラインに対し+7.34年の有意なΔEpiAgeの進行を示し、リスクに応じた段階的な加齢（Field Aging）を認めた（Trend p=0.0018）。Step 2aにおいて、腫瘍組織は自己の正常な粘膜に対しECDIが−6.18年であり、癌特異的なメチル化の再構築を示した（p<0.0001）。Step 2bにおいて、EOCRC腫瘍はLOCRCに対し、ECDIが−29.2年と著明な時計破綻を示した（p<0.0001）。さらに、DMP解析からAACSやADAMTSL2などの遺伝子領域でEOCRCに特異的なメチル化変動（p<0.001）を認めたが、LINE-1の包括的メチル化レベルに両群で有意差はなかった（p=0.962）。
【結語】CRCのエピジェネティクスは、(1) 正常粘膜における加齢（Field Aging）、(2) 癌化に伴うメチル化の再構築、(3) EOCRCで著明に増幅されるメチル化破綻（ECDIの大幅な低下）、という独立した「3コンポーネントモデル」として理解される。EOCRCはLOCRCの単なる若年発症ではなく、独自のエピジェネティックな再構築を伴う疾患単位であることが示唆された。