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[II-OR22-06]Role of Bmpr2 mutation in the development of RV failure in rat experimental pulmonary hypertension
○Kazunobu Ohya1,2, Hirofumi Sawada2, Yoshihide Mitani2, Mami Takeoka2, Noriko Yodoya2, Hiroyuki Ohashi2, Masahiro Hirayama2 (1.Department of Pediatrics, Suzuka General Hospital, 2.Department of Pediatrics, Graduate School of Medicine, Mie University)
Keywords:
PAH,Bmpr2,RV function
【背景】BMPR2変異は肺動脈性肺高血圧(PAH)の主要な遺伝的リスク因子であり、疾患重症度や生命予後の悪化と関連する。BMPR2変異保因者における臨床像の悪化は肺血管病変によるとされてきたが、BMPR2変異はPAHとは独立して右室機能を低下させることが近年の報告で示唆されている。しかしBMPR2変異保因者における右室機能障害の機序は不明である。【仮説】Bmpr2変異ラットは野生型同腹仔に比べて右室後負荷とは独立して右室機能が低下しており、右室心筋線維化が関与している。【方法】CRISPR/Cas9ゲノム編集で生成したBmpr2変異ラットおよび野生型同腹仔でモノクロタリン(MCT)-PHモデルを作成し、無治療(n=89)とtadalafil治療下(n=28)のそれぞれでPH進行に伴う右室機能の経時的変化を心エコーとカテーテル検査で評価した。【結果】無治療の疾患後期段階(MCT投与後23-25日)ではRVSPは同等だったが、野生型同腹仔に比べBmpr2変異ラットはRV-fractional area change (FAC)とcardiac index (CI)が低く(RV-FAC: 41.0±8.3 vs 27.5±11.5%, p＜.0001; CI: 413±114 vs 263±93ml/min/kg, p＜.0001)、右室心筋でNppb遺伝子発現が増加していた(RQ: 10.1±5.3 vs 15.5±4.6, p=0.03)。一方でtotal pulmonary resistance index (TPRI)は変異ラットの方が高かった(0.16±0.06 vs 0.27±0.09mmHg/ml/min/kg, p＜.0001)。Tadalafil治療で生存期間を延長させた場合(28-30日)はRVSP、TPRIともに同等だったが、Bmpr2変異ラットはRV-FACが低く(34.4±8.2 vs 23.6±5.4%, p=.0008)、右室心筋でNppb遺伝子発現が増加し(8.4±2.0 vs 11.3±2.6, p=0.02)、右室心筋線維化の範囲が広かった(3.7±2.5 vs 6.6±2.7%, p=0.04)。【結論】PDE5i治療で生存期間を延長させたBmpr2変異ラットは、後負荷と独立した右室機能障害と進行性の右室心筋線維化を伴う。これらの所見は、PAH治療下での右室機能と線維化に対する補助的戦略を正当化するものである。