講演情報
[PD4-4]右側大腸癌に対する新たな治療戦略：高メチル化大腸癌とBRAF遺伝子変異
*川上 尚人1 (1. 東北大学大学院医学系研究科臨床腫瘍学分野)
切除不能転移再発結腸直腸癌に対する標準治療は薬物療法である。RAS/BRAF野生型左側大腸癌では抗EGFR抗体の一次治療導入が推奨され、panitumumab＋FOLFOXはbevacizumab併用を全生存期間で上回る成績が示されている。一方、右側大腸癌における抗EGFR抗体の有用性は依然としてcontroversialであり、その背景にある生物学的差異の解明が求められている。
近年、治療効果規定因子として遺伝子異常に加えエピジェネティック変化が注目されている。大腸癌にはCpG island methylator phenotype（CIMP）と呼ばれる高メチル化群が存在し、特に右側大腸癌に多いことが知られている。われわれはメチル化状態を簡便に評価可能な診断系「Epilight」を開発し臨床実装した。Retrospective解析においてCIMP-high群が抗EGFR抗体に抵抗性を示すこと、すなわち腫瘍のsidednessがメチル化状態のsurrogate markerとして機能し得ることを示した。一方で、右側大腸癌にも一定割合でCIMP-low症例が存在し、この集団では抗EGFR抗体の有効性が期待される。これらの知見を踏まえ、現在、RAS/RAF野生型右側大腸癌を対象に抗EGFR抗体＋FOLFOX療法とbevacizumab＋FOLFOX療法を比較するランダム化第II相試験（T-CORE2401）を実施している。
さらに、転移性大腸癌における予後層別化として、TP53変異サブタイプとDNAメチル化を統合した解析を行い、gain-of-function（GOF）変異かつ高メチル化群が特に予後不良であることを明らかにした。加えて、BRAF変異大腸癌は右側に多く高メチル化の代表的集団であるが、C-CATデータベースを用いた解析により、TP53 GOF変異を有する症例ではBEACONレジメンの3剤併用が有効となる可能性が示唆された。本セッションでは、メチル化および遺伝子異常に基づく右側大腸癌の精緻化医療と新規治療戦略について議論する。
近年、治療効果規定因子として遺伝子異常に加えエピジェネティック変化が注目されている。大腸癌にはCpG island methylator phenotype（CIMP）と呼ばれる高メチル化群が存在し、特に右側大腸癌に多いことが知られている。われわれはメチル化状態を簡便に評価可能な診断系「Epilight」を開発し臨床実装した。Retrospective解析においてCIMP-high群が抗EGFR抗体に抵抗性を示すこと、すなわち腫瘍のsidednessがメチル化状態のsurrogate markerとして機能し得ることを示した。一方で、右側大腸癌にも一定割合でCIMP-low症例が存在し、この集団では抗EGFR抗体の有効性が期待される。これらの知見を踏まえ、現在、RAS/RAF野生型右側大腸癌を対象に抗EGFR抗体＋FOLFOX療法とbevacizumab＋FOLFOX療法を比較するランダム化第II相試験（T-CORE2401）を実施している。
さらに、転移性大腸癌における予後層別化として、TP53変異サブタイプとDNAメチル化を統合した解析を行い、gain-of-function（GOF）変異かつ高メチル化群が特に予後不良であることを明らかにした。加えて、BRAF変異大腸癌は右側に多く高メチル化の代表的集団であるが、C-CATデータベースを用いた解析により、TP53 GOF変異を有する症例ではBEACONレジメンの3剤併用が有効となる可能性が示唆された。本セッションでは、メチル化および遺伝子異常に基づく右側大腸癌の精緻化医療と新規治療戦略について議論する。