特別企画 6　大腸肛門領域における再生医療

[SP6-1] オルガノイド移植による大腸を基盤とした機能的腸管再生

*杉本 真也¹、遠藤 龍眞^2,3、加藤 宏周^2,4、城崎 浩司^2,5、和田 基³、金井 隆典¹、佐藤 俊朗² (1. 慶應義塾大学医学部 内科学（消化器）、2. 慶應義塾大学医学部医化学、3. 東北大学大学院医学系研究科外科病態学講座小児外科学分野、4. 慶應義塾大学医学部外科学（一般・消化器）、5. 慶應義塾大学医学部外科学（小児）)

短腸症候群は広範な小腸切除により発症する難治性疾患であり、現在も有効な治療選択肢は限られている。再生医療の新たな戦略として腸管上皮オルガノイド移植が注目されているが、単なる組織再生にとどまらず、失われた小腸機能をいかに再建するかが重要な課題である。
われわれはこれまで、大腸上皮のみを置換する戦略により、大腸を再生医療における移植用骨格として生体内で活用することを目指し、腸管上皮オルガノイド移植による機能的腸管再生に取り組んできた。免疫不全マウス大腸の上皮を剥離し、ヒト腸管上皮オルガノイドへ置換する技術を応用して、ラット大腸上皮を除去した後に回腸オルガノイドを移植することで、大腸上皮を回腸上皮へ置換し、大腸には本来存在しない乳糜管を伴う絨毛構造を誘導した「小腸化大腸」を作製した。これは、残存大腸を機能的な小腸へ変換する新たな治療概念を提示するものである。これまでの課題であった移植効率の向上を目指し、上皮を支持する間質組織を温存しながら上皮のみを選択的に除去する移植手技を開発した。その結果、移植上皮の生着効率は大幅に向上した。さらに、再構築された上皮の生体内機能を解析した結果、回腸オルガノイド由来上皮は胆汁酸輸送をはじめとする回腸特異的機能を獲得し、短腸症候群モデルにおいて栄養吸収や予後の改善に寄与することを明らかにした。一方、大腸オルガノイド移植では同様の効果は得られず、再建後の機能は移植上皮の性質によって規定されることが示された。
本講演では、大腸を骨格として利用する腸管再生のコンセプトと、オルガノイド移植による上皮機能変換の可能性について、これまでの研究成果と今後の展望を交えて概説する。