講演情報
[O11-5]小児期発症炎症性腸疾患におけるDNAメチル化によるSLCO2A1遺伝子の発現抑制の関与
○伊藤 夏希1,2, 工藤 孝広1, 柏木 項介1, 徳島 香央里1, 時田 万英1, 新井 喜康1, 佐藤 真教1, 関口 玲子1, 宮田 恵理1, 北村 裕梨1, 幾瀬 圭1, 神保 圭佑1, 清水 俊明1, 江口 英孝2, 岡崎 康司2 (1.順天堂大学 小児科, 2.順天堂大学大学院医学研究科 難治性疾患診断・治療学/難治の診断と治療研究センター)
炎症性腸疾患（IBD）は遺伝的背景や環境要因、免疫系の変化、腸内細菌叢の異常などが複雑に相互作用し発症に至る。症例はIBDとしては非典型的な経過であったことから単一病的遺伝子によるIBD (monogenic IBD)を疑った姉妹例。妹は2歳時に血便と下痢を発症し、内視鏡検査で大腸に散在するびらんと、小腸に多発する潰瘍を認めた。姉は9歳時に周期的な腹痛と発熱を発症し、内視鏡検査で大腸は正常粘膜で、小腸に多発する潰瘍を認めた。全エクソーム解析により、病的バリアントSLCO2A1:c.940+1G＞Aを姉妹に共通してヘテロで検出した。SLCO2A1はプロスタグランジン(PG)を細胞内に輸送する蛋白をコードし、その機能が低下するとPGの代謝が抑制され、シグナル伝達が増加し炎症が誘発される。SLCO2A1は非特異性多発性小腸潰瘍症の原因遺伝子であり、常染色体潜性遺伝形式をとる。本症例はヘテロで検出されており、局所におけるエピジェネティクな変化により、正常アレルが不活化される可能性を検討した。小腸と大腸の生検組織から抽出したDNAを用いて、SLCO2A1遺伝子のバイサルファイトシークエンスを行った。妹では小腸・大腸の炎症粘膜で完全なメチル化がおきていたが、姉の小腸の炎症粘膜では非完全な高度メチル化、大腸の正常粘膜では部分的なメチル化がおきていた。RNAとタンパク質発現解析を行ったところ、妹の小腸・大腸で最も発現が低下し、次いで姉の小腸が、大腸ではcontrol群よりやや発現が低下していた。尿中PG代謝産物の測定では、妹で著しい上昇を認めたが、姉では有意な上昇は認めなかった。SLCO2A1 の病的バリアントに加え、腸管局所でのDNAメチル化が加わり、腸管におけるSLCO2A1の発現が低下し、細胞内に取り込まれなかった高濃度のPGが炎症を惹起した可能性が考えられた。