講演情報
[O28-4]一般集団データベースに登録がある病原性variantを認めたTatton-Brown-Rahman症候群とBohring-Opitz症候群の2例
○大場 大樹1, 小田 小百合2, 相良 真理子2, 澤田 優貴1, 来住 美和子1, 逆井 悦子2, 大橋 博文1 (1.埼玉県立小児医療センター 遺伝科, 2.埼玉県立小児医療センター 遺伝検査室)
【背景】DNMT3A，ASXL1はそれぞれTatton-Brown-Rahman症候群（TBRS）およびBohring-Opitz症候群（BOS）の原因遺伝子である．TBRSは過成長，頭蓋顔面の特徴に加え中等度から重度の発達遅滞を認める．BOSは成長障害，頭蓋顔面の特徴に加え，重度の発達遅滞を合併する．いずれも常染色体顕性遺伝性疾患であり，合併する発達遅滞の程度からは一般集団データベース内に病原性variantが登録されていることを想定しがたい．【症例】（症例1）発達遅滞の精査目的に紹介となった1歳9ヶ月の女児．受診時の身長は+1.9 SD，体重は＋1.6 SDと過成長傾向を認めた．（症例2）多発先天異常の精査で紹介となった生後1ヶ月の男児．小頭，三角頭蓋，前額の火焔状血管腫，多毛などの所見からBOSが臨床的に疑われた．【結果】疾患関連遺伝子の網羅的遺伝子検査を行い，症例1, 2それぞれに既知の病原性variant (DNMT3A: c.2711C＞T, p.Pro904LeuおよびASXL1: c.1934dupG, p.Gly646TrpfsTer12) を認め，臨床症状と合わせてTBRS及びBOSの確定診断とした．DNMT3Aのvariantは一般集団データベースであるgnomADに10 allele (10/ 282510)，ToMMoに1 allele (1/ 16760)，ASXL1のvariantはgnomADに121 allele (121/ 244252)，ToMMoに8 allele (8/ 16758)の登録があった．【考察】variantの病原性評価を行う際には必ず一般集団データベースの登録状況を確認する．TBRS及びBOSは通常，一般集団への登録は想定しがたいが，その原因遺伝子であるDNMT3A及びASXL1はクローン性造血により血液中で体細胞変異を起こしやすいとされている．検出されたvariantは一般集団においてクローン性造血により生じ，データベースに登録がなされた可能性が高く，生殖細胞系列のvariantを反映したものではないと考えられる．検出variantの病原性評価で一般集団データベースを利用する際には，クローン性造血にも留意が必要である．